Dr François Potus, lauréat 2018 de la Bourse de recherche sur l’HTP Famille Paroian d’AHTP Canada
Groupe de recherche sur l’hypertension pulmonaire, Centre de recherche de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, Québec, QC, Canada; Département de médecine et Département des sciences biomédicales et moléculaires, Université Queen’s, Kingston, ON
Pour en savoir plus sur la Dr Potus, veuillez cliquer ici.
En tant que jeune chercheur, mes principaux intérêts de recherche consistent à caractériser de nouvelles mutations génétiques, c’est-à-dire des changements à la séquence d’ADN qui compose un gène. En particulier, j’ai travaillé à l’identification de « changements épigénétiques » associés à l’HTAP – des modifications qui affectent le fonctionnement des gènes sans changer la séquence d’ADN. Ceci a été le point de mire de ma formation doctorale et postdoctorale, respectivement à l’Université Laval (superviseurs : Dr Sébastien Bonnet et Dr Steeve Provencher) et à l’Université Queen’s (superviseur : Dr Stephen L. Archer).
Nous avons récemment identifié une nouvelle mutation génétique, dans une cohorte de près de 3 000 personnes atteintes d’HTAP, qui révèle un risque accru de développer l’HTAP. Ce gène, appelé « TET2 », contribue de façon critique à un type spécifique de changement épigénétique appelé « méthylation de l’ADN », par lequel un composé chimique (groupe méthyle) est ajouté à la séquence d’ADN du gène. Un autre rôle important du gène TET2 est la régulation de l’inflammation, qui se produit chez pratiquement toutes les personnes atteintes d’HTAP. Nos travaux ont confirmé que la mutation du TET2 est associée à une augmentation des « cytokines » dans le sang des personnes atteintes d’HTAP. Les cytokines sont des marqueurs inflammatoires caractéristiques de l’état pro-inflammatoire décrit en HTAP.
À la lumière de ces observations, nous avons voulu explorer les effets d’un manque de TET2 dans des modèles animaux, sur des souris au gène TET2 muté. Les souris ont non seulement développé spontanément l’HTAP, mais également une inflammation accrue (cytokine comme l’interleukine-1 bêta) due à la déplétion expérimentale de TET2. Afin d’examiner le potentiel thérapeutique de ces résultats, nous avons administré à ces souris une thérapie anti-inflammatoire (anticorps monoclonal ciblant l’IL-1b) – et il en a résulté une amélioration de l’HTAP précédemment induite par la déplétion du TET2.
Ainsi, nos travaux ont conduit à d’importantes découvertes, par l’identification du TET2 comme nouvelle mutation génétique conduisant à l’HTAP et impliquée dans l’état pro-inflammatoire souvent observé dans cette population. En plus d’enrichir nos connaissances élémentaires sur cette maladie, ces résultats proposent le TET2 comme nouveau biomarqueur potentiel. Fait important, ils suggèrent qu’une thérapie anti-inflammatoire pourrait être bénéfique aux personnes atteintes d’HTAP, ce qui constitue un pas de plus vers la médecine personnalisée en HTAP – une maladie en grand besoin de thérapies curatives. Ce travail considérable et la récente publication qui en fait état (1) n’auraient pas été possibles sans le soutien de la Bourse de recherche sur l’HTP Famille Paroian de l'AHTP Canada.
Mes intérêts futurs concernent la relation entre les mutations du TET2 et les changements épigénétiques, notamment la méthylation de l’ADN, et leur interaction dans le développement et la progression de l’HTAP.
- Potus F, Pauciulo MW, Cook EK, Zhu N, Hsieh A, Welch CL, Shen Y, Tian L, Lima P, Mewburn J, D'Arsigny CL, Lutz KA, Coleman AW, Damico R, Snetsinger B, Martin AY, Hassoun PM, Nichols WC, Chung WK, Rauh MJ and Archer SL. Novel Mutations and Decreased Expression of the Epigenetic Regulator TET2 in Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2020.